Posts in category: Онкология

Всеки мъж над 50г. трябва веднъж годишно да се изследва за засичане на това заболяване на ранен етап. Прегледът е ректално

туширане и изследване на простатния специфичен антиген, казва онкоурологътД-рВалентинТабаковеспециалистурологионкологснад30годинипрофесионаленстаж.РаботивотделениетопоурологиянаУниверситетска специализиранаболницазаактивнолечениепоонкологиявСофия.Интереситемусанасоченивоткриванеилечениена възпалителните заболяваниянапростататаиурогениталниятракт.Презпоследнитегодиниактивноработивобласттанараннатадиагностикаилечението нараканапростатаираканапикочниямехур,кактоивъвежданетонановитетехнологиивурологичната практика.

Д-Р ТАБАКОВ, КОЛКО ЧЕСТО СРЕЩАНА ДИАГНОЗА Е ПРОСТАТНИЯТ КАРЦИНОМ СПРЯМО ОСТАНАЛИТЕ, ПОСТАВЕНИ В УРОЛОГИЧНИЯ КАБИНЕТ?

Ракът на простатата е вторият най-често срещан рак при мъжете и четвъртият най-често срещан рак като цяло в световен мащаб. Повече от половината от пациентите, които се консултират в урологичния кабинет на УСБАЛО са с проблеми на простатата. От тях, разбира

се, трябва да се отсеят случаите на простатен карцином от другите заболявания на простатата.

КОИ СА НАЙ-РАННИТЕ СИМПТОМИ, КОИТО НАСОЧВАТ СПЕЦИАЛИСТА КЪМ ПРОБЛЕМИ С ПРОСТАТАТА?

Ракът в началните и умерено напредналите форми не дава никакви прояви като затруднено и учестено уриниране, преди всичко нощем, което е характерно за доброкачествената простатна хиперплазия в нейните още начални стадии. Това се дължи на някои анатомични особености. Простатата е полова жлеза с форма и големина на

едър кестен, която се намира под изхода на пикочния мехур и обхваща околовръст началната част на пикочния канал (уретрата).

Доброкачествената простатна хиперплазия води началото си от зоната, която се намира непосредствено до пикочния канал. Очевидно едно минимално разрастване в тази област ще стесни и деформира пикочния канал и ще причини рано смущения в уринирането. Простатният карцином от друга страна, произхожда предимно от периферните части на жлезата. По тази причина той дава нарушения при уринирането в твърде напреднал стадий, когато радикално лечение в повечето случаи е невъзможно. Нещо повече, в някои случаи ракът на простатата преди да се прояви с нарушения при уринирането, вече е дал разсейки – предимно в поясните прешлени и костите на таза или по лимфните пътища покрай нервите на простатата и оттам към коренчетата, образуващи седалищните нерви. Тогава са на лице болки в кръста

както при поясна дископатия или по хода на седалищния нерв (нерядко двустранно) както при ишиас.

Простатният карцином почти не се среща клинически проявено при мъже под 50 годишна възраст и е рядко между 50 и 55 години. Честотата се увеличава значително с напредване на възрастта.

ИМА ЛИ КРЪВНИ/ТУМОРНИ МАРКЕРИ, КОИТО ДА СЕ ИЗСЛЕДВАТ РУТИННО И ОТ КАКВА ВЪЗРАСТ ТРЯБВА ДА СЕ ЗАПОЧНЕ С ПРОФИЛАКТИКАТА?

Всеки мъж над 50 години трябва да посещава един път годишно уролог за преглед с оглед откриване рак на простатата в началния му стадий, когато е напълно лечим. Прегледът се състои в ректално туширане и изследване на простатния специфичен антиген. Простатният специфичен антиген е ензим, който втечнява спермата и се произвежда изключително само от простатната жлеза. В много малки количества – до 4ng/ml се намира нормално в серума на всеки мъж. Количеството му се увеличава при някои състояния и заболявания на простатата като доброкачествена простатна хиперплазия, възпаление на простатата и особено при рак на простатата. Поради това обстоятелство простатният специфичен антиген (PSA) се използва като туморен маркер за откриване на простатния карцином и за проследяване на лечението. За изследване на PSA се вземат няколко кубически сантиметра кръв от вената.

ДО КОЛКО СПЕЦИФИЧЕН ЗА ПРОСТАТНИЯ КАРЦИНОМ Е PSA МАРКЕРЪТ?

PSA се повишава не само при простатен карцином, но и при възпаления на простатата, както и при нейното обичайно уголемяване, свързано

с възрастта – хиперплазия. Пo тази причина само повишени нива на PSA не са достатъчни за поставяне на диагнозата рак на простатата и трябва да се пристъпи към допълнителни изследвания.

ПРЕЗ КАКВИ ДРУГИ ИЗСЛЕДВАНИЯ МИНАВА ПАЦИНТЪТ ПО ПЪТЯ НА ДОКАЗВАНЕ ИЛИ ОТХВЪРЛЯНЕ НА ДИАГНОЗАТА?

Важно е да се знае, че се наблюдава повишаване на PSA маркера и при хиперплазия и възпалителни заболявания на простата. В тези случаи на помощ идват ехография на простата, ЯМР с контраст, изследване на PCA 3 и простатна биопсия с цел доказване или отхвърляне на диагнозата.

КАКВО ПРЕДСТАВЛЯВА ДОБРОКАЧЕСТВЕНАТА ПРОСТАТНА ХИПЕРПЛАЗИЯ И ИМА ЛИ СХОДСТВО В СИМПТОМИТЕ ПРИ НЕЯ И РАКА НА ПРОСТАТА?

Както вече споменах, симптомите от страна на уринарния тракт са идентични и за поставяне на точна диагноза се налагат допълнителни изследвания.

РАЗЛИЧНИТЕ ВИДОВЕ УРОГЕНИТАЛНИ ИНФЕКЦИИ ОТ ВИРУСЕН И БАКТЕРИАЛЕН ПРОИЗХОД ЧЕСТО ХРОНИФИЦИРАТ И ВОДЯТ ДО ВЪЗПАЛИТЕЛНИ И АТРОФИЧНИ ИЗМЕНЕНИЯ НА ПРОСТАТАТА. АСОЦИИРА ЛИ СЕ ТОВА С ПОВИШЕН РИСК ОТ РАЗВИТИЕ НА ПРОСТАТЕН КАРЦИНОМ?

Възпалителните заболявания на простата са сравнително чести и в много случаи с продължително лечение и трудно излекуване.

Има множество проведени клинични проучвания за връзка между възпалителните заболявания и простатния карцином, които не отговарят еднозначно за наличието на такава.

СЪЩЕСТВУВАТ ЛИ СПЕЦИФИЧНИ, ЛЕСНО ДОСТЪПНИ И АТРАВМАТИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ, КОИТО НЕДВУСМИСЛЕНО ПОСТАВЯТ ПАЦИЕНТА В РИСК ИЛИ НЕ ПО ОТНОШЕНИЕ НА ПРОСТАТЕН КАРЦИНОМ?

В случаите, в които резултатите от PSA или ректалното туширане са съмнителни, за потвърждаване на диагнозата се използва РСА 3 изследване. Тестът изследва клетки от простатата, намиращи се в урината като търси PCA 3-ген, който се намира само в раковите клетки на простатата. В зависимост от концентрацията на генетичните маркери се определя наличието или не на ракови клетки и при високи стойности се препоръчва биопсия.

СЪЩЕСТВУВА ЛИ ФАКТОРЪТ НАСЛЕДСТВЕНОСТ ПРИ ТОВА ЗАБОЛЯВАНЕ И РЕЗОННО ЛИ Е БЛИЗКИТЕ РОДНИНИ НА БОЛНИЯ ДА ЗАПОЧНАТ ПО-РАННА ПРОФИЛАКТИКА?

Наследственият простатен карцином (ПК) представлява около 5% от случаите. Наследствен простатен карцином възниква, когато генните мутации се предават в рамките на едно семейство от поколение на поколение. Ако човек има близък роднина като баща или брат с ПК, рискът от развитие на карцином е два до три пъти по-висок от средния. Този риск нараства с броя на роднините, диагностицирани с рак на простатата. В случаите с фамилен простатен карцином е препоръчително профилактиката да започва доста по-рано – от 40-годишна възраст.

В КРАЙНА СМЕТКА ЛЕЧИМ ЛИ Е ПРОСТАТНИЯТ КАРЦИНОМ И ПРИ КАКВИ УСЛОВИЯ?

Навременното установяване на туморните заболявания води до по-добри лечебни резултати и удължена преживяемост. Много от заболяванията, които са открити навреме и са в начален стадий, са напълно лечими. Основен метод на лечение в начален стадий е радикалната простатектомия и дефинитивната лъчетерапия

(перкутанно лъчелъчение и/или брахитерапия). Тъй като растежът на простатния карцином зависи от мъжките полови хормони – основно тестостерон, понижените им нива могат да забавят туморния растеж.

Нивата на тестостерона в тялото могат да бъдат понижени или чрез хирургично отстраняване на тестисите, или чрез приемане на

лекарства, които изключват функцията му, т.нар. антиандрогени. Този вид лечение се използва при ПК в различни стадии, включително при локално авансирал, рецидив и метастатичен стадий.

Над 4000 жени в България се диагностицират годишно с рак на гърдата, а 1000 губят битката със заболяването. Това сочат данните от Българския национален раков регистър за 2017 г.

Ракът на гърдата е на първо място по честота сред онкологичните заболявания при представителките на нежния пол. Той представява 26.8% от всички злокачествени заболявания при тях.

Фактическата заболеваемост според данни от 2015г. е 108 на 100 000 жени, а фактическата смъртност – 35.6 на 100 000.

67,3% от пациентите са диагностицирани в начален (първи и втори стадий) на заболяването. При 27.5% то е в трети и четвърти стадий, а при останалите 5,1% стадият е неуточнен. Наблюдава се 2,1% увеличение на диагнозите в напреднал стадий спрямо 2013г.

72,8% е пет-годишната релативна преживяемост от рак на гърдата в България. Тя е 11,1% по-ниска от средната за Европа (83,9%).

Заболеваемостта от рак на гърдата се увеличава с напредване на възрастта и достига своя пик при 65-69-годишните (214,2 на 100 000 жени).

И все пак ранно открития рак на гърдата е лечим.

Успех има в над 98% от случаите.

КАКВО ПРЕДСТАВЛЯВА РАКЪТ НА ГЪРДАТА?

Това е вид рак, който тръгва от млечните жлези. Той се заражда, когато клетките започнат да растат неконтролируемо.

Раковите клетки на гърдата обикновено образуват тумор, който често може да се види на рентгенова снимка или да се усети като бучка.

Ракът на гърдата засяга почти изцяло жените, но се среща и при мъже. Важно е да се знае, че повечето образувания на гърдата са доброкачествени, а не рак (злокачествени). Нераковите тумори на гърдата са абнормални израстъци, но те не се разпространяват извън гърдата. Не са животозастрашаващи, но някои видове доброкачествени бучки могат да увеличат риска от рак на гърдата при жената.

Всяка бучка или промяна в гърдите трябва да бъде проверена от медицински специалист, за да се определи дали е доброкачествена или злокачествена (рак) и дали може да повлияе на бъдещия риск от рак.

КЪДЕ ЗАПОЧВА?

Ракът на гърдата може да започне от различни части на гърдата.

Повечето видове рак на гърдата започват в каналите, които отвеждат млякото до зърното (дуктален рак).

Някои от тях започват от жлезите, които произвеждат кърма (лобуларен рак).

Съществуват и други видове рак на гърдата, които се срещат по-рядко, като филодес тумор и ангиосарком.

Малък брой видове рак започват от други тъкани на гърдата. Тези видове рак се наричат саркоми и лимфоми и всъщност не се смятат за рак на гърдата.

Въпреки че много видове рак на гърдата могат да причинят бучка в гърдата, не всички причиняват образувания. Много видове рак на гърдата се откриват при скринингови мамографии, които могат да открият заболяването в по-ранен стадий, често преди да бъде усетен, и преди да се появят симптоми.

ВИДОВЕ

Съществуват много различни видове рак на гърдата, като често срещаните включват дуктален карцином in situ (DCIS) и инвазивен карцином. Други, като филодес тумори и ангиосарком, са по-рядко срещани.

След като се направи биопсия, клетките на рака на гърдата се изследват за протеини, наречени естрогенни рецептори, прогестеронови рецептори и HER2. Туморните клетки се разглеждат внимателно

и в лаборатория, за да се установи какъв е класът им. Откритите специфични протеини и степента на тумора могат да помогнат за определяне на възможностите за лечение.

КАК СЕ РАЗПРОСТРАНЯВА?

Ракът на гърдата може да се разпространи, когато раковите клетки попаднат в кръвта или лимфната система и се пренесат в други части на тялото.

Лимфната система е мрежа от лимфни съдове, разположена в цялото тяло, която свързва лимфните възли. Бистрата течност във

вътрешността на лимфните съдове, наречена лимфа, съдържа тъканни странични продукти и отпадъчни материали, както и клетки на имунната система. Лимфните съдове отвеждат лимфната течност далеч от гърдата. В случай на рак на гърдата раковите клетки могат да навлязат в тези лимфни съдове и да започнат да растат в лимфните възли. Повечето лимфни съдове на гърдата се оттичат в: -лимфни възли под мишницата (аксиларни възли); -лимфни възли около ключицата (супраклавикуларни [над ключицата] и инфраклавикуларни [под ключицата]); -лимфни възли вътре в гръдния кош, близо до гръдната кост (вътрешни лимфни възли на млечната жлеза).

Ако раковите клетки са се разпространили в лимфните възли, има по- голяма вероятност те да са преминали през лимфната система и да са се разпространили (метастазирали) в други части на тялото. Колкото повече са лимфните възли с ракови клетки на гърдата, толкова по- голяма е вероятността ракът да бъде открит в други органи. Поради това откриването на рак в един или повече лимфни възли често оказва влияние върху плана за лечение. Обикновено се налага операция за отстраняване на един или повече лимфни възли, за да се разбере дали ракът се е разпространил.

Все пак не всички жени с ракови клетки в лимфните възли развиват метастази, а някои жени без ракови клетки в лимфните възли развиват метастази по-късно.

КОИ СА СИПМТОМИТЕ?

Признаците и симптомите на рака на гърдата включват: -бучка или подуване в гърдата, горната част на гърдите или подмишницата; -промяна в кожата, като например набъбване или поява на вдлъбвания; -промяна в цвета на гърдата – гърдата може да изглежда зачервена или възпалена; -промяна в зърното, например вдлъбване навътре (обърнато зърно); -обрив или коричка около зърното; -необичайна течност (секрет) от някое от зърната; -промени в размера или формата на гърдата.

Сама по себе си болката в гърдите обикновено не е признак за рак на гърдата. Но трябва да се обърне внимание при появата на постоянна болка в гърдата или подмишницата.

Макар и рядко, мъжете също могат да се разболеят от рак на гърдата. Най-честият симптом за рак на гърдата при мъжете е бучка в областта на гърдите.

КАК ДА ПРОВЕРЯВАТЕ ГЪРДИТЕ?

Няма специален начин за проверка на гърдите и няма нужда от специално обучение за това.

Проверката на гърдите е лесна: –Докоснете гърдите си: усещате ли нещо ново или необичайно? –Потърсете промени: изглежда ли ви нещо различно? –Проверете с личния лекар всички нови или необичайни промени.

Изградете си навик да се проверявате редовно и обръщайте внимание на всяка настъпила промяна. Проверявайте цялата област на гърдите си, включително до ключицата (горната част на гърдите) и подмишниците.

ВИДОВЕ РАК НА ГЪРДАТА

Има много различни видове рак на гърдата и много различни начини за тяхното описание. Лесно е човек да се обърка от медицинската диагноза.

Видът на рака на гърдата се определя от специфичните клетки, които са засегнати. Повечето видове рак на гърдата са карциноми – това са тумори, започващи в епителните клетки, които покриват органите и тъканите в цялото тяло. Когато карциномите се образуват в гърдата, те обикновено са по-специфичен вид, наречен аденокарцином, който започва в клетките на млечните канали или на лобулите (жлезите, произвеждащи мляко).

ИН СИТУ VS ИНВАЗИВЕН РАК НА ГЪРДАТА

Видът на рака на гърдата може да зависи и от това дали ракът се е разпространил или не. Ракът на гърдата in situ (дуктален карцином ин ситу или DCIS) е рак, който започва в млечния канал и не се е разпространил в останалата част от тъканта на гърдата. Терминът инвазивен (или инфилтриращ) рак на гърдата се използва за описание на всеки вид рак на гърдата, който се е разпространил (навлязъл) в околната тъкан на гърдата.

ДУКТАЛЕН КАРЦИНОМ ИН СИТУ (DCIS)

Средно 1 на 5 рака на гърдата е дуктален карцином ин ситу (DCIS). Почти всички жени, които имат рак на гърдата в ранен стадий, може да бъдат излекувани.

Тъй като DCIS не се е разпространил в тъканта на гърдата около него, той не може да се разпространи (метастазира) извън гърдата в други части на тялото. Понякога обаче DCIS може понякога да се превърне в инвазивен рак. В тези случаи ракът се е разпространил от канала в близката тъкан и оттам може да метастазира в други части на тялото.

Засега няма установен начин, по който да се разбере със сигурност кой интрадуктален карцином ще се превърне в инвазивен рак и кои не, затова почти всички жени с DCIS се подлагат на лечение.

ЛЕЧЕНИЕ НА DCIS

В повечето случаи жените с DCIS могат да избират между операция за запазване на гърдата и обикновена мастектомия.

Дукталният карцином in situ е неинвазивен или прединвазивен рак на гърдата.

ИНВАЗИВЕН РАК НА ГЪРДАТА (ILC ИЛИ IDC)

Инвазивният или инфилтриращ рак на гърдата може да се разпространи в заобиколната тъкан. Двата най-често срещани инвазивни типа са инвазивен дуктален карцином и инвазивен лобурален карцином. Инвазивният дуктален карцином съставлява около 70-80% от всички случаи на рак на гърдата.

Възпалителнитят рак на гърдата и тройно-негативният рак на гърдата са също видове инвазивен рак.

ИНВАЗИВЕН (ИНФИЛТРИРАЩ) ДУКТАЛЕН КАРЦИНОМ (IDS)

Това е най-често срещаният вид рак на гърдата. Около 8 от 10 случая на инвазивен рак на гърдата са инвазивни (или инфилтриращи) дуктални карциноми (IDC).

IDC започва в клетките, които покриват млечните канали в гърдата. Оттам ракът пробива стената на канала и се разраства в близките тъкани на гърдата. В този момент той може да се разпространи (метастазира) в други части на тялото чрез лимфната система и кръвния поток.

ИНВАЗИВЕН ЛОБУЛАРЕН КАРЦИНОМ (ILC)

Около 1 от 10 инвазивни рака на гърдата е инвазивен лобуларен карцином (ILC). Започва в млечните жлези (лобулите). Подобно на IDC, той може да се разпространи (метастазира) в други части на тялото.

Инвазивният лобуларен карцином може да бъде по-трудно откриваем при физически преглед и образни изследвания, като например мамография, отколкото инвазивният дуктален карцином. Освен това, в сравнение с другите видове инвазивен карцином, около 1 от 5 жени с ILC може да е с рак и в двете гърди.

ПО-РЯДКО СРЕЩАНИ ВИДОВЕ ИНВАЗИВЕН РАК НА ГЪРДАТА

Съществуват някои специални видове рак на гърдата, които са подтипове на инвазивния карцином. Те се срещат по-рядко от горепосочените видове рак на гърдата и обикновено съставляват по- малко от 5% от всички видове рак на гърдата. Често са наречени така заради особеностите, които се виждат при разглеждане под микроскоп, като например начина, по който са подредени клетките.

Някои от тях могат да имат по-добра прогноза от по-често срещаните IDC. Те включват:

•Аденоидно-кистозен (или аденокистозен) карцином; •Аденосквамозен карцином от нисък клас (вид метапластичен карцином); •Медуларен карцином; •Муцинозен (или колоиден) карцином; •Папиларен карцином; •Тубуларен карцином.

Някои подтипове имат същата или възможно по-лоша прогноза от IDC. Те включват:

•Метапластичен карцином (повечето видове, включително вретеновидните и плоскоклетъчните, с изключение на аденосквамозния карцином с ниска степен); •Микропапиларен карцином; •Смесен карцином (има характеристики както на инвазивен дуктален, така и на лобуларен карцином).

Като цяло всички тези подтипове продължават да се третират като IDC. Лечението на инвазивния рак на гърдата зависи от степента на развитие на рака (стадий на рака) и други фактори. При повечето жени се извършва някакъв вид операция за отстраняване на тумора.

В зависимост от вида на рака на гърдата и степента на напредналост може да се наложи и друг вид лечение – преди или след операцията, а понякога и двете.

СПЕЦИАЛНИ ВИДОВЕ ИНВАЗИВЕН РАК НА ГЪРДАТА

Някои видове рак имат специални характеристики или се развиват по различен начин, което оказва влияние върху вида на лечението и

перспективите. Тези видове рак може да са по-тежки от другите видове рак на гърдата.

ТРОЙНО-НЕГАТИВЕН РАК НА ГЪРДАТА

Тройно-негативният рак на гърдата е агресивен вид, който представлява около 15% от всички видове рак на гърдата. Той е труден за лечение.

Терминът “тройно негативен рак на гърдата” се отнася до факта,

че раковите клетки нямат естрогенни или прогестеронови рецептори, а също така не произвеждат твърде много от протеина, наречен HER2. (Клетките са “отрицателни” и при трите теста.) Тези видове рак обикновено се срещат по-често при жени под 40-годишна възраст, афроамериканки или жени с мутация на BRCA1.

Тройно негативният рак на гърдата се различава от другите видове инвазивен рак на гърдата по това, че расте и се разпространява

по-бързо, има ограничени възможности за лечение и по-лоша прогноза (изход).

ВЪЗПАЛИТЕЛЕН РАК НА ГЪРДАТА

Възпалителният рак на гърдата (IBC) се среща рядко и представлява само 1-5% от всички случаи на рак на гърдата. Въпреки че често е вид инвазивен дуктален карцином, той се различава от другите видове рак на гърдата по своите симптоми, перспективи и лечение. IBC има симптоми на възпаление като подуване и зачервяване, но инфекцията или нараняването не причиняват IBC или симптомите. Симптомите на

IBC се дължат на това, че раковите клетки блокират лимфните съдове в кожата, поради което гърдата изглежда “възпалена”.

Симптомите включват подуване на гърдите, лилав или червен цвят на кожата и вдлъбване или удебеляване на кожата на гърдата, така че тя може да изглежда и да се усеща като портокалова кора. Често може да не се усеща бучка, дори и да е налице. Наличието на някой от тези симптоми не означава задължително рак, но трябва незабавно да се посети лекар.

ВЪЗПАЛИТЕЛНИЯТРАКНАГЪРДАТА(IBC)СЕРАЗЛИЧАВАОТ ДРУГИТЕВИДОВЕРАКНАГЪРДАТАПОНЯКОЛКОПРИЗНАКА:

–IBC не изглежда като типичен рак на гърдата. Често не причинява бучка в гърдата и може да не се покаже на мамография. Това го прави по-труден за диагностициране. –IBC обикновено се среща при по-млади жени (под 40-годишна възраст). –Изглежда, че афроамериканките развиват IBC по-често от белите жени. –IBC се среща по-често сред жените с наднормено тегло или затлъстяване.

–IBC също така е по-агресивен – расте и се разпространява много по- бързо в сравнение с по-често срещаните видове рак на гърдата. –Когато се диагностицира за първи път, IBC винаги е в локално напреднал стадий, тъй като клетките на рака на гърдата са навлезли в кожата. (Това означава, че той е поне в III стадий.) –В около 1 от всеки 3 случая IBC вече се е разпространил (метастазирал) в отдалечени части на тялото, когато е диагностициран. Това затруднява успешното му лечение. –Жените с IBC обикновено имат по-лоша прогноза (изход), отколкото жените с други често срещани видове рак на гърдата.

ПРИЗНАЦИ И СИМПТОМИ

НА ВЪЗПАЛИТЕЛЕН РАК НА ГЪРДАТА

Възпалителният рак на гърдата причинява редица признаци и симптоми, повечето от които се развиват бързо (в рамките на 3-6 месеца), включително: –подуване (оток) на кожата на гърдата; –зачервяване, обхващащо повече от една трета от гърдата; –вдлъбвания или удебеляване на кожата на гърдата, така че тя може да изглежда и да се усеща като портокалова кора; –вдлъпнато или обърнато зърно; –едната гърда изглежда по-голяма от другата поради подуване; –едната гърда е по-топла и по-тежка от другата; –гърда, която може да е нежна, болезнена или сърбяща; –подуване на лимфните възли под мишниците или близо до ключицата.

Чувствителност, зачервяване, затопляне и сърбеж също са често срещани симптоми на инфекция или възпаление на гърдите, например мастит при бременни и кърмачки. Тъй като тези проблеми са много по-често срещани от възпалителния рак на гърдата, лекуващият лекар може първоначално да заподозре инфекцията като причина и да назначи лечение с антибиотици. Това може да е добра първа стъпка, но ако симптомите не се

подобрят в рамките на 7 до 10 дни, трябва да се направят повече изследвания за търсене на рак. Ако тези симптоми се прояват при жена, която не е бременна и не кърми и е минала през менопауза, тогава срещата със специалист е задължителна.

Възпалителният рак расте и се разпространява бързо, така че той може вече да е стигнал в близките лимфни възли, докато симптомите станат забележими. Това разпространение може да причини подуване на лимфните възли под мишницата или над ключицата. Ако диагнозата се постави със закъснение, ракът може да се разпространи на по-далечни места.

Заболяването може да бъде открито чрез имиджова диагностика – мамография, ултразвук, ядрено-магнитен резонанс. Биопсията обаче е единственият начин, при който със сигурност може да се потвърди диагнозата.

СТАДИИ НА ВЪЗПАЛИТЕЛЕН РАК НА ГЪРДАТА

Всички възпалителни ракови заболявания на гърдата започват като стадий III (T4dNXM0), тъй като засягат кожата. Ако ракът се е

разпространил извън гърдата в отдалечени области, той е стадий IV.

Възпалителният рак на гърдата се счита за агресивен рак, тъй като се разраства бързо, по-вероятно е да се е разпространил в момента на

откриването му и е по-вероятно да се върне след лечението, отколкото други видове рак на гърдата. Перспективите обикновено не са толкова добри, колкото при другите видове.

ПО-РЯДКО СРЕЩАНИ ВИДОВЕ РАК НА ГЪРДАТА

Има други видове рак на гърдата, които засягат друг тип клетки в гърдата. Те са по-редки и понякога е наложително друг тип лечение.

БОЛЕСТ НА ПЕЙДЖЕТ

Болестта на Пейджет започва в каналите на гърдата и се разпространява по кожата на зърното, а след това и по ареолата (тъмния кръг около зърното). Тя е рядко срещанa и представлява само около 1-3% от всички случаи на рак на гърдата.

ФИЛОИДЕН ТУМОР

Филоидните тумори са редки тумори на гърдата. Те се развиват в съединителната тъкан (строма) на гърдата, за разлика от карциномите, които се развиват в каналите или лобулите. Повечето от тях са доброкачествени, но има и такива, които са злокачествени (рак).

АНГИОСАРКОМ

Саркомите на гърдата се срещат рядко, като съставляват по-малко от 1% от всички случаи на рак на гърдата. Ангиосаркомът започва в

клетки, които покриват кръвоносните или лимфните съдове. Той може да засегне тъканта на гърдата или кожата на гърдата.

Някои от саркомите тях може да са свързани с предишна лъчева терапия в тази област.

СТАДИРАНЕ

Възприетият световен стандарт за стадиране на рак на гърдата (рак на млечната жлеза РМЖ) е анатомичната TNM класификация на Американския съвместен комитет по рак (AJCC). По-надолу е

дадена актуалната 8-ма версия на класификацията на AJCC от 2017г. ¹

Важна разлика със седмата версия (2010г.) е, че лобуларният карцином in situ (LCIS) е премахнат от стадирането, защото не е се отчита като злокачествено образование, а само като рисков фактор за развитието на такова. ¹

Имунохистохимичните методи за откриване на хормонален/HER2 статус (без Ki-67), както и евентуално генетични тестове са добавени като препоръка за допълване на стадия на рака настоящата версия на TNM класификацията на AJCC с цел подобряване на прецизността на лечението и достоверността на прогнозата (т.е. тройно негативен стадий IIA първичен тумор има много по-лоша прогноза от напр. ER+/HER2+ IIA карцином като двата следва да се лекуват по различен начин).¹

Включването на биологичните характеристики при стадирането е наречено прогностично стадиране. То отчита в стадия природата на заболяването. Например, тройно негативен Т1N0М0 тумор ще бъде стадий IIA вместо IA, за да се отчете влошената прогноза. ¹² Прогностичното стадиране е в процес на разработка.

Туморите трябва да са хистологично доказани. В случаи на множествени първични симултанни тумори в едната гърда за стадиране се използва тумора с най-висока Т категория. Симултанните билатерални злокачествени тумори на гърда се стадират поотделно.

Необходимият минимум изследвания за определяне на категориите T, N и M са физикален преглед и образно изследване.

Първичентумор(Т)–клинична(cT)и патологична (pT)класификация¹

T категория	Т критерии
Tx	Първичният тумор не може да бъде оценен
T0	Няма доказателства за първичен тумор
Tis (DCIS)	Дуктален карцином in situ
Tis (Paget)	Болест на Paget на гръдното зърно, която не е свързана с инвазивен карцином и/или карцином in situ (DCIS) в подлежащия паренхим на гърдата. Карциномите в паренхима на гърдата, свързани с болестта на Paget, се категоризират въз основа на размер и характеристики на паренхимния тумор, като се отбелязва и наличието на Paget.
T1	Тумор с максимален размер ≤20 mm
T1mi	Тумор с максимален размер ≤1 mm
T1a	Тумор с максимален размер >1 mm, но ≤5mm. Размерът се закръгля към следващото цяло число, т.е. всяко измерване >1.0-1.9 mm се отчита като 2 mm.
T1b	Тумор с максимален размер >5 mm, но ≤10 mm
T1c	Тумор с максимален размер >10 mm, но ≤20 mm
T2	Тумор с максимален размер >20 mm, но ≤50 mm
T3	Тумор с максимален размер >50 mm
T4	Тумор с всякакви размери, който е разпространен директно към гръдна стена и/или кожа (разязвявания или кожни възли). Инвазия единствено в дермата не се отчита като Т4.
T4a	Разпространение към гръдна стена, с изключение на прикрепване/проникване само в пекторалния мускул
T4b	Разязвяване и/или ипсилатерални сателитни кожни възли, и/или оток (включително тип портокалова кора) на кожа, които не отговарят на критерии за инфламаторен карцином.
T4c	Едновременно T4a и T4b
T4d	Инфламаторен карцинoм

Регионалнилимфнивъзли(N)–клинична(cN)и патологична(pN)класификация¹

Категория	Критерии
Kлинична класификация

cNx	Регионалните лимфни възли не могат да бъдат оценени (напр. са предварително отстранени).
cN0	Няма метастази в регионалните лимфни възли (негативни резултати при образно или клинично изследване).
cN1	Метастази в подвижни ипсилатерални аксиларни лимфни възли от нивo I, II.
cN mi	Микрометастази (клъстер от около 200 клетки с размер не по-малък от 0.2 mm, но не по-голям от 2.0 mm). Забележка: cN mi категория се ползва рядко, но е необходима например при биопсия на сентинелни лимфни възли след проведена неоадювантна терапия.
cN2	Метастази в ипсилатералните аксиларни лимфни възли от ниво I, II, които са фиксирани или сраснали или Метастази в ипсилатералните вътрешни мамарни лимфни възли при отсъствие на метастази в аксиларните лимфни възли.
cN2a	Метастази в ипсилатералните аксиларни лимфни възли от ниво I, II, които са сраснали помежду си или фиксирани към други структури.
cN2b	Метастази единствено в ипсилатералните вътрешни мамарни лимфни възли при отсъствие на метастази в аксиларните лимфни възли от ниво I, II.
cN3	Метастази в ипсилатералните субклавикуларни лимфни възли от ниво III с или без ангажиране на аксиларните лимфни възли от ниво I, II или Метастази едновременно в ипсилатералните вътрешни мамарни лимфни възли и в аксиларнитете лимфни възли от ниво I, II или Метастази в ипсилатералните супраклавикуларни лимфни възли с или без ангажиране на аксиларни или вътрешни мамарни лимфни възли.
cN3a	Метастази в ипсилатералните субклавикуларни лимфни възли.
cN3b	Метастази едновременно в ипсилатералните вътрешни мамарни и в аксиларните лимфни възли.
cN3c	Метастази в ипсилатералните супраклавикуларни лимфни възли.
Патологична класификация
pN(sn)/pN(f)*
pNx	Регионалните лимфни възли не могат да бъдат оценени (например са предварително отстранени или не са предадени за патоанатомично изследване).
pN0	Не се откриват метастази в регионалните лимфни възли или се откриват само изолирани туморни клетки (ITCs).
pN0(i+)	Откриват се само клъстери от изолирани туморни клетки с размер под 0.2 mm в регионалните лимфни възли.
pN0(mol+)	Позитивно молекулярно изследване (RT-PCR) без да са открити изолирани туморни клетки.
pN1	Микрометастази или Метастази в 1-3 аксиларни лимфни възли и/или Микрометастази в клинично негативни вътрешни мамарни възли или Макрометастази открити чрез биопсия на сентинелните лимфни възли.

pN1mi	Микрометастази (клъстер от около 200 клетки с размер не по-малък от 0.2 mm, но не по-голям от 2.0 mm).
pN1a	Метастази в 1–3 аксиларни лимфни възли с поне една разсейка >2.0 mm.
pN1b	Метастази в ипсилатералните вътрешни мамарни лимфни възли (ITCs не се отчитат като метастази).
pN1c	Едновременно pN1a и pN1b
pN2	Метастази в 4–9 аксиларни лимфни възли или Метастази в клинично доказани ипсилатерални вътрешни мамарни лимфни възли в отсъствие на метастази в аксиларните лимфни възли.
pN2a	Метастази в 4–9 аксиларни лимфни възли (поне една разсейка >2.0 mm).
pN2b	Клинично доказани метастази във вътрешните мамарни лимфни възли (с или без микроскопско потвърждение) в отсъствие на патологично доказани метастази в аксиларни лимфни възли.
pN3	Метастази в ≥10 аксиларни лимфни възли или Метастази в субклавикуларните (ниво III аксиларни) лимфни възли или Клинично доказани метастази в ипсилатералните вътрешни мамарни лимфни възли, едновременно с един или повече позитивни аксиларни лимфни възли от ниво I, II или Метастази в >3 аксиларни лимфни възли и вътрешни мамарни лимфни възли с микро- или макрометастази, открити при сентинелна биопсия, но без клинични данни за тях или Метастази в ипсилатералните супраклавикуларни лимфни възли.
pN3a	Метастази в 10 или повече аксиларни лимфни възли (поне една разсейка >2.0 mm) или Метастази в субклавикуларните (ниво III аксиларни) лимфни възли.
pN3b	pN1a или pN2a при cN2b (клинично доказани позитивни ипсилатерални вътрешни мамарни лимфни възли) или Едновременно pN2a и pN1b.
pN3c	Метастази в ипсилатералните супраклавикуларни лимфни възли.

Далечни метастази (М) – клинична (cM0, cM1) и патологична (PM1) класификация ¹

М категория  _{М критерии}

M0	Няма клинични или рентгенологични данни за далечни метастази*
cM0(i+)	Няма клинични или рентгенологични данни за далечни метастази. При пациенти без симптоми или признаци за метастази с молекулярни или микроскопски методи се откриват групи от туморни клетки ≤ 0.2 mm в циркулиращата кръв, костен мозък или в не-регионални лимфни възли.
M1	Наличие на далечни метастази, открити чрез клиничен преглед или рентгенологично изследване (cM1) или Наличие на по-големи от 0.2 mm метастази, доказани хистологично (pM1)

Tis	N0	M0	0
T1	N0	M0	IA
T0	N1mi	M0	IB
T1	N1mi	M0	IB
T0	N1	M0	IIA
T1	N1	M0	IIA
T2	N0	M0	IIA
T2	N1	M0	IIB
T3	N0	M0	IIB
T1	N2	M0	IIIA
T2	N2	M0	IIIA
T3	N1	M0	IIIA
T3	N2	M0	IIIA
T4	N0	M0	IIIB
T4	N1	M0	IIIB
T4	N2	M0	IIIB
Всякакво Т	N3	M0	IIIC
Всякакво Т	Всякакво N	M1	IV

Бележки към стадирането: ¹ •T1 включва микрометастази (T1mi). •T0 и T1 тумори единствено с микрометастази

в лимфните възли се класифицират като IB вместо IIA. •M0 включва M0 с изолирани туморни клетки (ITCs i+). •pM0 класификация не съществува. M0 е винаги клинична. •Ако пациент е с М1 заболяване преди неоадювантна терапия, неговият стадий е IV и остава IV след неоадювантното лечение независимо от резултата му. •Стадият може да се смени, ако след операция образни изследвания покажат далечни метастази, в случай че тези изследвания са проведени не по-късно от 4 месеца след диагнозата при липса на развитие на болестта и ако не е прилага неоадювантна терапия. •Стадирането след неоадювантна терапия се отбелязва като „yc“ или

„yp“ префикс при Т и N класифицирането. Стадий не се присъжда при пълен патологичен отговор към неоадювантна терапия, примерно: ypT0ypN0cM0.

Референции:

1. Giuliano AE, Connolly JL, Edge SB et al. Breast Cancer—Major Changes in the American Joint Committee on Cancer Eighth Edition Cancer Staging Manual. CA Cancer J Clin 2017;67:290–303. doi: 10.3322/caac.21393. (full text: http://onlinelibrary.wiley.com/ doi/10.3322/caac.21393/abstract) https://www.rochemd.bg/

Д-р Симеон Тимов,
Специалист УРОЛОГ в болница “София Мед”

Две различни диагнози със сходни симптоми, но със специфично лечение. Да отлагаме ли прегледа при специалист ако имаме следните оплаквания: затруднено и болезнено уриниране, пареща болка или кръв в спермата или урината.

От каква възраст мъжете трябва да включат посещението си при уролог, като част от здравната си профилактика? Или този скрининг е определен за мъжете в по-късна възраст?

Като профилактика винаги е посочвана възраст над 50 години, която е свързана предимно със заболяванията на простатната жлеза, което не означава, че хората под тази възраст не боледват от други заболявания. Веднъж годишно е редно и напълно достатъчно за здрав човек да посети кабинета на уролога.

Уголемяването на простатната жлеза при мъжете е свързано с редица симптоми. Нейното нелекуване може ли да доведе до усложнения и какви биха били те?

Уголемяването на простатната жлеза или доброкачесвената простатна хиперплазия е социално значимо заболяване или по – скоро състояние, както го определят в последните години, което прогресира във времето, понижава стандарта на живот и може да доведе до спешна хоспитализация ако не се предприемат своевременни мерки. Оставена нелекувана уголемената простатна жлеза причинява обструкция на изхода на пикочния мехур и затруднява прогресивно уринирането. В даден момент жлезата се възпалява, което води до остра ретенция на урина и „глобус везикалис“, което е и най – честата причина за спешна хоспитализация.

Какъв е процентът на пациентите Ви с диагноза: доброкачествена хиперплазия на простатната жлеза или така наречения аденом на простатата?

Прави ми впечатление, че различните поколения пациенти предпочитат и различни поколения лекари. В случая това означава, че на този етап моите пациенти са предимно по млади хора с други заболявания, но се надявам с времето да спечеля доверието и на по възрастни пациенти.

Съществува ли консервативно лечение на ДПХ или оперативната намеса в един момент става неизбежна?

Самата дума „лечение“ налага дефинитивното решение на проблема, което с консервативен подход не може да бъде осъществено. Медикаментозната терапия успява да подобри значително симптоматиката и да подобри качеството на живот на пациента, но трябва да се има предвид, че в определен момент ще изчерпи възможностите си и трябва да се премине към оперативно лечение.
Смятате ли, че грижата за мъжкото здраве и в частност превенцията от полово-предавани инфекции са важна част от предотвратяването на ДПХ?

Eтиологията на ДПХ е комплексна и е свързана с редица фактори като възраст, хормони, растежни фактори и стромно-епителиални взаимодействия. Никъде в литературата не се споменава за връзка между полово-предавани инфекции и ДПХ, което по никакъв начин не трябва да ни успокоява, тъй като един хроничен простатит може да ни създаде много по сериозно проблеми. В днешно време не само жените се грижат за външния си вид, но и голяма част от мъжете. Съветът ми е освен за външния си вид да се погрижим и за здрвето си.

Смятате ли, че въпреки високата честота на мъжете заболели от рак на простата в България, навременната диагностика и лечение могат да помогнат да излезем от черната статистика?

Простатния карцином е четвъртия по честота солиден тумор и вторият по честота при мъжете. Всъщност в глобален мащаб честотата на простатния карцином се е увеличила драстично, което може да се свърже с въвеждането на масовия скрининг. В България простатния карцином се среща изключително рядко преди 40 години, след което заболяемостта нараства в геометрична прогресия и достига пик между 70 и 85 години и съвсем не ни поставя в черната статистика.

Доколко ракът на простатата е лечим, ако се открие навреме?

В началните стадии (Т1 и Т2) заболяването е лечимо, като основните методи са оперативно отстраняване на жлезата, лъчетерапия и хормонотерапия. При локално авансирало и метастатично заболяване възможностите намаляват и в много случаи терапията е палиативна.

Съществуват ли съвременни диагностични маркери, които да подпомогнат Вас, специалистите, в най-ранното откриване на простатния карцином?

През 80те години на миналия век е открит спермален гликопротеин, който се отделя в серума от простатната жлеза и е наречен простато-специфичен антиген или ПСА. След серия от изследвания се превръща в основата на скрининга за простатен карцином и до днес. Важно е да се знае, че ПСА е орган специфичен маркер, а не тумор специфичен и завишаването му не винаги означава рак на простатата. (тук визирам тумор-специфични маркери/молекули, които се отделят от клетки на туморната тъкан и които се правят в Геника върху неинвазивна уринарна проба след простатен масаж).

Да обърнем поглед и към рака на пикочния мехур. Колко често се среща той и как можем да се предпазим от това заболяване?

Ракът на пикочния мехур е от най – честите злокачествени заболявания на отделителната система. Засяга от три до четири пъти по често мъжете и в 80% от случаите се среща над 55 годишна възраст. Като основен рисков фактор се счита тютюнопушенето. За съжаление в повечето случаи заболяването е безсимптомно в началните стадии и без профилактика остава незабелязано. Като единствен симптом, при това доста притеснителен, се явява безболковата хематурия, което е сигурен знак, че човек трябва да се обърне към уролог.

Като специалист уролог, бихте ли посъветвали пациентите кой са най-важните показатели, които мъжете трябва да следят в подкрепа на здравето си?

Като специалист бих препоръчал преди всичко на моите пациенти,а и на всички останали, да ходят редовно на профилактични прегледи. В световен мащаб профилактиката и превенцията са от първостепенно значение. По въпроса, най – важните изследвания, които пациентите трябва редовна да си правят зависят до голяма степен от възрастта. При по младите, полово активни и полигамни пациенти е важно да се следи за полово предавани инфекции и най – вече за безсимптомните, като хламидиаза например. За пациенти в напреднала възраст е от изключетелно значение да се проследяват туморните маркери, като ПСА.

Нека започнем с цифри…

Онкологичните заболявания са втората водеща причина за смъртност в световен мащаб след сърдечно-съдовите болести. По данни на НСИ така стоят нещата и в България. За 2018 в регистрите ни са записани 294 366 наши сънародници с онкологично заболяване, като този брой за съжаление е нарастнал спрямо предходната 2017г. Най-голям е процентът на хората със засягане на кожата (в т.ч. са меланомите) – около 62 хил.души, следван от рака на гърдата (54 хиляди души, основно жени) и новообразуванията, засягащи храносмилтелната система – 42 хил. души (от тях 20 хил. са със засягане на дебелото черво).

Скринингът за мутации в гените, за които е известна връзка с канцерогенезата е важна част от стратегията за профилактика на онкологичните състояния, за ранната диагностика, прогнозата и лечението им. С непрекъснатото развитие на технологиите и навлизането на нови възможности за изследвания в медицината, се натрупаха знания, помагащи за по-доброто разбиране на онкологичните състояния и за по-ефективната терапия.

Вече е известно например, че между 50 и 75% от фамилните случаи на рак на яйчника се дължат на мутация в BRCA гените. Тези гени станаха известни заради холивудската актриса Анджелина Джоли, която губи майка си, баба си и леля си от рак, а извършените генетични изследвания при нея доказаха носителство на мутация в BRCA1 гена. Това прави нейният риск за развитие на рак на гърдата 87%, а на яйчниците – 50%.

През 2013г Джоли избра да си направи двойна мастектомия, а две години по-късно се подложи и на операция за отстраняване на яйчниците и фалопиевите тръби и така изведе рака и себе си пред светлините на прожекторите. Много жени разпознаха себе си в нейната история и потърсиха информация и възможности за генетични изследвания. И ракът стана малко по-познат. И малко по-малко страшен. А когато познаваш врага, с който се бориш, можеш да вземеш информирани решения и да избереш по-успешна стратегия в битката. Както направи Анджелина.

Ракът е сложно заболяване. С много лица. И може да се развие навсякъде в тялото, в различни видове – рак на белия дроб, на гърдата, на дебелото черво, на слюнчените жлези, на мозъка, на костите, на кръвта, на кожата. Различните видове рак имат сходни черти, но свой специфичен път на развитие и разпространение в организма. Някои форми нарастват бързо и се разпространяват бързо. При други тези процеси протичат много бавно. Едни форми на рак се лекуват най-успешно с хирургична интервенция. Други реагират добре на химиотерапия. Важно е за всеки пациент да бъде открит най-правилният път.

Защо възниква ракът?

Нормално клетките следват определен график на клетъчното делене съгласно точно определени механизми – в синхрон, валиден за целия организъм. Те умират, когато са увредени или изхабени и мястото им се заема от други нормални клетки. Но раковите клетки са различни. Те са двойници на нашите, иначе нормални клетки, които се променят и сякаш полудяват.

И уж са клетки със същите гени, а са различни – силни, инвазивни, безсмъртни. Те изтласкват нормалната тъкан и завлядват организма, от който са произлезли и от чиито контрол са се измъкнали, унищожавайки го със своето безсмъртие.

Ракът вероятно е бил спътник на човека през цялата му история – известно е, че мумии от древен Египет носят следи от рак на костите (остеосарком) по себе си. Най-древното описание на рака е датирано на 3000 г.пр.н.е. и е върху древен папирус. Бащата на медицината Хипократ (460-390 г пр.н.е.) вероятно е къстникът на това заболяване – той пръв използва термините „carcinos” и „carcinoma”, правейки аналогия на формата на туморното образование с формата на черупката на морския рак. Гален (130-200 г.н.е.) употребява „oncos”, за да опише тумора – преведено от гръцки език думата “onko” означава буца, маса.

Генетичната природа на рака е предположена за пръв път през 1902 г от немския зоолог Теодор Бовери, който изказва хипотезата за наличие на контрол на клетъчния цикъл и на фактори в клетката, които потискат преобразуването й в туморна. Ракът е генетична болест на клетъчно ниво. Не на ниво организъм. Мутациите възникват в една клетка по време на живота на индивида и последствията касаят целия организъм. Отключеният неконтролируем клетъчен растеж води до инвазия на клетъчна маса в околните тъкани с образуване на собствена кръвоносна система за захранване на туморната маса с кислород и хранителни вещества. Някои туморни клетки може да се отделят от първичния тумор и да се придвижат през лимфата и кръвотока до други части на тялото, където да формират нова колония с метастази.

Ракът е често заболяване. Затова не е изненада, че на практика всеки човек е имал среща с него покрай свой близък или познат, който е бил болен. Малка част от онкологичните състояния обаче са фамилни или наследствени, повечето се дължат на нововъзникнали мутации.

Фамилни са тези случаи, при които в едно семейство има рак в няколко поколения и сред повече близки родственици, но генетичната основа не е известна. Появата на определено онкологично състояние в дадена фамилия може да се дължи на сходен начин на живот или на сходно излагане на рискови фактори – напр. тютюнопушене, затлъстяване, честа употреба на вредни храни. Но може и да се дължи на мутация, предавана в поколенията.

Наследствени са тези случаи, при които генетичната основа на рака е вече известна и идентифицираната мутация се открива при всички засегнати в семейството, дори и те да са само двама души (напр. родител и дете). Едва 5-10% от онкологичните състояния са наследствени и се дължат на унаследяване на мутация, открита при родител.

Как възниква ракът?

Клетките, изграждащи нашите тъкани постоянно се делят чрез процес, наречен митоза. В резултат на това делене е възможно да възникнат случайни увреждания в ДНК молекулата, но клетката разполага с множество механизми, с които да ги предотврати или поправи. Ако настъпилите ДНК-увреждания бъдат разпознати и не могат да бъдат поправени, то клетката бива унищожена, чрез т. нар. програмирана клетъчна смърт (апоптоза), а остатъците от този процес на унищожаване се изчистват от имунната система на организма. Такава е стратегията за контрол на клетката. И тя обикновено работи.

Ако контролният механизъм обаче бива възпрепятстван – например заради две или повече мутации в определени гени, които отговарят за това, то тогава клетката може да избегне апоптозата и да оцелее, въпреки че трябва да умре. Тя може да се дедиференцира, да започне некотролируемо да се дели и да произвежда себеподобни безсмъртни клетки, от които организма няма нужда. Така ще даде начало на туморен процес, познат ни като онкогенеза.

Провокиращи фактори може да бъдат и прекарана вирусна инфекция, като HPV, облъчвания с радиоактивни лъчения, излагане на различни химични агенти, носителство на генна мутация или епигенетични промени, които да доведат до промяна в активността на различни гени и други.

Раковите клетки имат специфични характеристики – те се делят притеснително бързо, много по-бързо от заобикалящите ги нормални клетки. Те изглеждат различно – имат по-окръглена форма от тази на нормалните клетки, тъй като мембраните им са по-течни и имат различни антигени по повърхността си, а ядрата им са големи и уродливи. При деленето раковата клетка произвежда наследници, които унаследяват изменените й характеристики и също са ракови клетки. Те подлежат на „трансплантиране” – известно е, че ако ракови клетки бъдат инжектирани в здрава тъкан те ще пролиферират там. Имат променена повърхност, което им позволява лесно да завземат всяко налично пространство и да изместват нормалната тъкан със своята инвазия. При разрастването и достигането до кръвния ток и лимфата могат да бъдат транспортирани до други, отдалечени части на тялото, където да метастазират. В раковата тъкан бива стимулиран процесът на ангиогенеза, като се изграждат капиляри, които развиват разклонения и чрез тях се доставят кислород и хранителни вещества към тумора.

Канцерогенезата е многостъпален процес, при който една нормална клетка се превръща в ракова. От генетична гледна точка, се счита, че за изява на туморен процес е необходимо акумулиране на най-малко две мутационни събития в жизненоважни гени на една клетка, които да засегнат различни гени, контролиращи клетъчния растеж и делене. Т.е. една мутация обикновено не стига, за да се превърне нормална клетка в ракова. Но една клетка е достатъчна, за да започне канцерогенеза.

Кои гени са отговорни за канцерогенезата?

Най-честите групи от гени, мутации в които се асоциират с развитие на туморен процес са прото-онкогените и тумор-супресорните гени.
Тумор-супресорните гени могат да бъдат възприемани като пазители на клетката. Самото им име показва основната задача, която имат – да потискат туморогенезата, действайки като охранители. Те държат клетката под контрол като забавят клетъчното делене, потискат клетъчната пролиферация, поправят грешки в ДНК чрез репарационните системи на клетката, контролират програмираната клетъчна смърт (апоптозата).

Възникването на мутации в тези гени ги изключват, деактивират действието им и клетката може да излезе от контрол. Счита се, че възникването само на 1 мутация в един тумор-супресорен ген обикновено не е достатъчно условие да се развие рак. Съществува „хипотезата на двойния удар”, според която възникването на соматична мутация в тумор-супресорен ген, в допълнение към унаследена герминативна, е условието, водещо до туморогенеза. Така наличието на една мутация създава предразположението за рак, а появата на втора го отключва. Основният пазител на генома ни е генът със скромното име ТР53.

Прото-онкогените са другите ключови гени за клетката, които участват в контрола на клетъчния цикъл и клетъчното делене. Мутации в тях ги активират и могат да отключат неконтролируемото клетъчно делене и клетъчен свръх растеж заради свръхпродукция на растежни фактори, синтез на рецептори за растежни фактори, които работят и без наличето на стимулиращите ги растежни фактори, отключването на гени които иначе не работят и т.н. Ако възникне мутация в прото-онкогена или се промени нивото на експресията му, той се трансформира в онкоген и настъпва дерегулация и промяна на клетъчния цикъл. Продуктите на онкогените се наричат онкопротеини. В момента са известни около 30 онкогена, като някои Ретровируси притежават онкогени – например такъв е Епщайн-Бар вирус, който причинява лимфом на Бъркит. Онкогените се активират и от различни генетични вариации като транслокации, точкови мутации, делеции, инсерции.

Видове мутации и рак:

Герминативни и соматични мутации

Всяка клетка в тялото – и нормалната, и туморната, има един и същ набор от около 30 хиляди гена, като разликите са в това кои гени са включени и работят и кои са изключени. Всеки рак е генетичен, но не всеки рак е наследствен (т.е. не всеки е унаследен от родител или може да се предаде в поколението).

Мутациите, касаещи онкологичните състояния могат да бъдат унаследени от родителите (т.нар. герминативни мутации) и да бъдат придобити от определени клетки на някакъв етап от живота (т.нар. соматични мутации). Герминативните мутации се носят от всяка клетка на индивидите и се унаследяват като се предават в поколението им. Те са виновниците за наследствените форми на рак. Соматичните мутации са придобити като резултат от грешки по време на клетъчното делене или поради излагане на канцерогени. Т.е. те възникват на по-късен етап от живота на индивида, като засягат само негови конкретни клетки и не се предават в поколението му. В процеса на стареене на човешкия организъм, клетките все по трудно се справят с поправката на настъпилите ДНК-увреждания и е възможно спонтанно възникнали генетични изменения (мутации) да не бъдат разпознати и унищожени, поради което да повишат риска от развитие на злокачествено заболяване. Именно това са т.нар. соматични мутации, които са спорадични, спонтанно възникващи. Соматичните (придобити) мутации са много по-чести от герминативните (унаследените) и повечето видове рак се дължат именно на възникването на соматични мутации. На ниво ДНК, герминативните и соматичните мутации могат да са най-различни. От много дискретни, засягащи само една или няколко букви от последователността на ДНК молекулата – до големи пренареждания, липса или удвояване на участъци в гените с различна големина. Като цяло, раковите клетки носят повече мутации, отколкото нормалните клетки.

Кое може да предизвика промяната на една клетка от нормална в ракова?

Индивидуалният риск от развитие на раково заболяване зависи от комбинацията от наследствени фактори и фактори на околната среда. Броят на факторите на средата, оказващи влияние, на практика е огромен. Йонизиращата радиация има ясно изразено канцерогенно действие. Изследвано е влиянието на затлъстяването, употребата на алкохол, на орални контрацептиви, липсата на физическа активност, дори употребата на боя за коса и лекарствени препарати на растителна основа и други. Доказани рискови фактори за туморогенеза са тютюнопушенето, инфекциите, радиацията, имуносупресивните медикаменти при органна трансплантация. Механизмът на действие на всички канцерогени е един и същ, а именно увреждане на ДНК молекулата. Очевидно раковите клетки могат да включват различен брой мутирали гени. Важен е броят на мутациите, а не тяхната последователност. Провокиращ фактор може да бъде химически канцероген, радиация или вирус.

Ясно е, че някои рискови фактори могат да бъдат избягвани, други – не. Например и тютюнопушенето, и наличието на мутация в определен тумор-супресорен ген са рискови фактори за някои видове рак, но само тютютнопушенето може да бъде елиминирано.

Как могат генетичните изследвания да помогнат за диагностиката и лечението на рака?

Персонализираната медицина отдавна навлезе в клиничната практика и е задължителна част от работата на добрите онколози. Вече е известно, че различната ефективност на прилаганата стандратна терапия при пациенти с онкологични състояния и различният им отговор към нея се дължат на генетичните различия както в генома на пациентите, така и в раковия геном. Изследванията в областта на Фармакогеномиката например помагат да се предвиди ефикасността и токсичността на терапията – 1) Лекарството не е токсично, но и не помага, 2) Лекарството е токсично и не помага, 3) Лекарството е токсично, но помага и 4) Лекарството не е токсично и помага.

От друга страна, изследването на туморния геном може да помогне за прецизиране на таргетната терапия, а изследването на генома на пациента може да определи лекарствения му метаболизъм (бърз-бавен метаболизъм). Могат да се търсят герминативни мутации (които се унаследяват от родителите и се предават в поколението) в гени, асоциирани с повишен риск за развитие на онкологично състояние, а това има отношение към профилактиката на тези състояния при близките на пациента.
Високотехнологичните генетични изследвания от ново поколение в онкологията .

Изследване на раковия геном

Всеки тумор е различен и има уникален геномен профил, като този профил може да се променя с развитието на заболяването. Някои от мутациите в раковия геном са следствие от туморния процес, а не причина за възникването му, като с нарастването на тумора нарастват и генетичните изменения в клетките му. Дори в един и същ тумор могат да бъдат открити много и различни мутации. Ето защо, информацията за генетичния профил на тумора е важна, за да се прецени най-правилният подход за терапия и проследяване при всеки пациент, особено в случаите на прилагане на таргетна терапия, насочена към конкретен тип прицелен рак.
Някои мутации се откриват често при определени видове рак и идентифицирането им позволява диагнозата да бъде потвърдена. Генетични изследвания се използват и при проследяване на отговора при терапия – например при миелопролиферативните онкологични състояния се открива мутацията JAK2:V617F. Съществуват много чувствителни генетични тестове, които могат да определят колко копия от тази мутация са налични в изследваната кръвна проба. Процентът на мутантните копия се проследява в течение на времето и така може да се мониторира отговора на организма към извършваната терапия.

При други видове рак генетичните изследвания могат да бъдат използвани като предиктор за по-тежка или по-лека прогноза при конкретен пациент, а това да напътства и интензивността на терапевтичните процедури. Например при пациенти с остра миелоидна левкемия (AML) наличето на мутация в гена FLT3 в изменените клетки е индикатор за по-лоша прогноза, в сравнение с пациентите, при които левкемията е без мутация в този ген. От друга страна, пациенти със соматична мутация в гена NPM1 са с по-добра прогноза от пациенти, които не носят такава мутация в раковите клетки.

Генетичните изследвания се прилагат много интензивно за целите на т.нар. таргетна терапия с лекарства от ново поколение. Медикаментите за лечение на конкретни онкологични състояния могат да бъдат разработени насочено към конкретни генетични изменения в раковата клетка и да са таргетирани към синтезирания променен белтък. Такава е стратегията например при т.нар. HER2+ пациентки с рак на гърдата, при които има увеличен брой копия на гена HER2, вследствие на което се произвеждат прекалено много копия от кодирания белтък. При тези пациентки стандартната химиотерапия не е ефективна и се прилага терапия с други медикаменти, дизайнирани да атакуват специфично HER2 позитивния рак. Таргетна терапия, разработена към конкретни мутации в раковата клетка се прилага все по-широко при редица форми на рак, в т.ч. остра лимфоцитна левкемия, гастроинтестинални стромални тумори (GARS), недребноклетъчен белодробен карцином, някои видове Неходжкинов лимфом, меланома. От друга страна някои лекарства не действат, ако прицелните ракови клетки носят определени мутация, какъвто е случаят при пациенти с колоректален карцином и мутации в RAS гените. Наличието на мутации в RAS гените на туморните клетки на рак на дебелото черво предполага резистентност при терапия с конкретни медикаменти и затова мутационният статус на изменените клетки трябва да се провери с генетични изследвания преди започването на терапията. При случаите с недребноклетъчен белодробен карцином пък е обратното – терапията е ефективна именно при наличето на соматична мутация в гена EGFR.

Изследване на генома на пациента

При около 5-10% от случаите с рак се откриват мутации, които са унаследени от родител и са в гени, асоциирани с канцерогенезата. Идентифицирането на такива мутации би показало дали членове на фамилията, при които няма данни за онкологично състояние към момента носят тази мутация и са с повишен риск от развитие на рак. Това би позволило провеждането на редовни скринингови дейности, насочени към ранното откриване на евентуални туморни процеси с оглед ефективна профилактика.
Извършването на генетични изследвания за търсенето на мутации в асоциираните с рака гени е важно за цялото семейство, не само за конкретния индивид, но генетичното тестване и получаването на информация за резултата от него винаги е въпрос на личен избор.
Препоръки за извършване на такива генетични изследвания се дават на хора с позитивна фамилна история за онкологично състояние. Важно е получените резултати от извършения тест да бъдат адекватно интерпретирани и ясно да показват наличието или отсъствието на мутации в конкретен ген, като тази информация да позволи извършването на ефективна профилактика. Ето защо е важен правилният подбор на гени за изследване.

Откриването на мутация, предразполагаща към развитието на рак не винаги означава, че задължително ще се развие. Обикновено вероятността това да се случи се дава в цифри. Така например откриването на патогенна мутация в BRCA1 гена определя риск за развитие на рак на гърдата между 50 и 85% и риск за рак на яйчника – между 40 и 60%. Мутация в гена-близнак BRCA2 от друга страна дава вроятности съответно между 50 и 80% за рак на гърдата и 10-27% за овариален карцином.

Кога може да предполагаме фамилен рак?

• Когато в семейството вече има няколко случаи с един тип рак
• При поява на рак с ранно начало – в по-ранна възраст от обичайната, напр. развитие на рак на дебелото черво на 20 г
• При повече от един вид рак при един и същи човек – напр. рак на гърдата и рак на яйчниците
• При развитие на тумор билатерално при чифтните органи – напр. рак и на двете гърди
• При развитие на рак в нетипичния пол – напр. рак на гърдата при мъже
• При рак в няколко поколения в семейството

Как се избира кои гени да бъдат изследвани при конкретните семейства?

За някои гени е установена асоциация между наличието на патогенна мутация в тях и развитието на конкретни онкологични състояния. С развитието на генетичните изследвания от ново поколение стана възможно включването за едновременно изследване в един панел на група от няколко гена, асоциирани с конкретен вид рак. Включването на тези гени става след внимателния им подбор на база наличните данни за връзка между наличето на мутации и повишен риск за развитие на рак.
Най-известният ген от Тумор-супресорните гени е TP53, чиято главна роля е да запазва стабилността на генома, да инициира апоптоза и да потиска туморния растеж. Мутации в гена водят до инактивиране на функциите на p53 белтъка. Герминативни мутации в този ген водят до повишен риск от развитие на малигненото заболяване Li-Fraumeni syndrome (25x повишен риск от развитие на злокачествено заболяване преди 50 годишна възраст).
Мутации в тумор-супресорните гени BRCA1 и BRCA2 се асоциират най-често с рак на гърдата и на яйчниците, но се съобщава и за връзка с развитието на рак на панкреаса и простатата. Идентифицирани са повече от 350 мутации в BRCA1 гена и повече от 200 в BRCA2 гена. При около 40-50% от семействата с болни от рак на гърдата има наличие на мутации в BRCA1 гена и доживотният риск от развитие на рак е 60-85%. Мутации в BRCA2 гена се откриват в 30-40% от семействата и при тях доживотният риск също е 60-85%.
Мутации в APC гена са отговорни за изява на рак на дебелото черво, т.нар. фамилна аденоматозна полипоза. При това състояние в епитела на дебелото черво се образуват множество полипи, като в 90% от случайте може да се развие злокачествено заболяване. Колоректалният рак се счита за пример за туморно заболяване, за изява на което се изисква наличие на множество мутации. Аденомите (доброкачествени образувания) на дебелото черво са предшествениците и често има мутации в RAS гените. При прехода от аденом към туморно заболяване възникват мутации и в други гени – основно гени за регулиране на растежа на тъканите като TP53, DCC, SMAD2 и SMAD4.
Предланият от нас панел „Скрининг за Наследствен карцином“ включва изследване на 49 гена, асоциирани със 17 Наследствени форми на рак (в т.ч. Рак на гърдата, Рак на яйчниците, Рак на дебело черво, Рак на простата, Рак на панкреаса, Рак на стомаха, Неврофиброматоза, Ретинобластома, Фамилна параганглиома, Рак на тироидна / паратироидна жлеза, Хондросаркома, Феохромоцитоза, Рак на ендометриума, Ендрокринна неоплазия). В панела, разработен конкретно за Наследствен рак на гърдата и на яйчника се изследват 21 гена, асоциирани с него, а панелът за колоректален карцином включва 7 гена, асоциирани с рак на дебелото черво.
Извършването на генетичните изследвания е многостъпален процес, който включва срещи с клинични специалисти и експерти по генетика на няколко пъти:

• Идентифициране на хората в риск
• Консултиране преди пристъпването към генетично изследване
• Подписване на информирано съгласие за генетично изследване
• Избор на подходящ тест за търсене на мутации в определени прицелни гени
• Извършване на анализа
• Интерпретация на резултатите
• Консултиране на получените резултати от генетичното изследване

Генетичните тестове за наследствени и соматични ракови заболявания са в основата на правилната диагноза и лечение при засегнатите пациенти и ранната превенция на техните роднини, носители на генетични мутации, асоциирани с риск от развитие на онкологично заболяване. С помощта на генетичните тестове за откриване и превенция на ракови заболявания, лекарите могат да бъдат насочени при избора на правилните терапевтични възможности.

Нека започнем с цифри…

Онкологичните заболявания са втората водеща причина за смъртност в световен мащаб след сърдечно-съдовите болести. По данни на НСИ така стоят нещата и в България. За 2018 в регистрите ни са записани 294 366 наши сънародници с онкологично заболяване, като този брой за съжаление е нарастнал спрямо предходната 2017г. Най-голям е процентът на хората със засягане на кожата (в т.ч. са меланомите) – около 62 хил.души, следван от рака на гърдата (54 хиляди души, основно жени) и новообразуванията, засягащи храносмилтелната система – 42 хил. души (от тях 20 хил. са със засягане на дебелото черво).

Скринингът за мутации в гените, за които е известна връзка с канцерогенезата е важна част от стратегията за профилактика на онкологичните състояния, за ранната диагностика, прогнозата и лечението им. С непрекъснатото развитие на технологиите и навлизането на нови възможности за изследвания в медицината, се натрупаха знания, помагащи за по-доброто разбиране на онкологичните състояния и за по-ефективната терапия. Вече е известно например, че между 50 и 75% от фамилните случаи на рак на яйчника се дължат на мутация в BRCA гените. Тези гени станаха известни заради холивудската актриса Анджелина Джоли, която губи майка си, баба си и леля си от рак, а извършените генетични изследвания при нея доказаха носителство на мутация в BRCA1 гена. Това прави нейният риск за развитие на рак на гърдата 87%, а на яйчниците – 50%. През 2013г Джоли избра да си направи двойна мастектомия, а две години по-късно се подложи и на операция за отстраняване на яйчниците и фалопиевите тръби и така изведе рака и себе си пред светлините на прожекторите.

Много жени разпознаха себе си в нейната история и потърсиха информация и възможности за генетични изследвания. И ракът стана малко по-познат. И малко по-малко страшен. А когато познаваш врага, с който се бориш, можеш да вземеш информирани решения и да избереш по-успешна стратегия в битката. Както направи Анджелина.

Ракът е сложно заболяване. С много лица. И може да се развие навсякъде в тялото, в различни видове – рак на белия дроб, на гърдата, на дебелото черво, на слюнчените жлези, на мозъка, на костите, на кръвта, на кожата. Различните видове рак имат сходни черти, но свой специфичен път на развитие и разпространение в организма. Някои форми нарастват бързо и се разпространяват бързо. При други тези процеси протичат много бавно. Едни форми на рак се лекуват най-успешно с хирургична интервенция. Други реагират добре на химиотерапия. Важно е за всеки пациент да бъде открит най-правилният път.

Защо възниква ракът?
Нормално клетките следват определен график на клетъчното делене съгласно точно определени механизми – в синхрон, валиден за целия организъм. Те умират, когато са увредени или изхабени и мястото им се заема от други нормални клетки. Но раковите клетки са различни. Те са двойници на нашите, иначе нормални клетки, които се променят и сякаш полудяват. И уж са клетки със същите гени, а са различни – силни, инвазивни, безсмъртни. Те изтласкват нормалната тъкан и завлядват организма, от който са произлезли и от чиито контрол са се измъкнали, унищожавайки го със своето безсмъртие.
Ракът вероятно е бил спътник на човека през цялата му история – известно е, че мумии от древен Египет носят следи от рак на костите (остеосарком) по себе си. Най-древното описание на рака е датирано на 3000 г.пр.н.е. и е върху древен папирус.

Бащата на медицината Хипократ (460-390 г пр.н.е.) вероятно е къстникът на това заболяване – той пръв използва термините „carcinos” и „carcinoma”, правейки аналогия на формата на туморното образование с формата на черупката на морския рак.
Гален (130-200 г.н.е.) употребява „oncos”, за да опише тумора – преведено от гръцки език думата “onko” означава буца, маса. Генетичната природа на рака е предположена за пръв път през 1902 г от немския зоолог Теодор Бовери, който изказва хипотезата за наличие на контрол на клетъчния цикъл и на фактори в клетката, които потискат преобразуването й в туморна.

Ракът е генетична болест на клетъчно ниво. Не на ниво организъм. Мутациите възникват в една клетка по време на живота на индивида и последствията касаят целия организъм. Отключеният неконтролируем клетъчен растеж води до инвазия на клетъчна маса в околните тъкани с образуване на собствена кръвоносна система за захранване на туморната маса с кислород и хранителни вещества. Някои туморни клетки може да се отделят от първичния тумор и да се придвижат през лимфата и кръвотока до други части на тялото, където да формират нова колония с метастази.

Ракът е често заболяване. Затова не е изненада, че на практика всеки човек е имал среща с него покрай свой близък или познат, който е бил болен. Малка част от онкологичните състояния обаче са фамилни или наследствени, повечето се дължат на нововъзникнали мутации. Фамилни са тези случаи, при които в едно семейство има рак в няколко поколения и сред повече близки родственици, но генетичната основа не е известна. Появата на определено онкологично състояние в дадена фамилия може да се дължи на сходен начин на живот или на сходно излагане на рискови фактори – напр. тютюнопушене, затлъстяване, честа употреба на вредни храни. Но може и да се дължи на мутация, предавана в поколенията.
Наследствени са тези случаи, при които генетичната основа на рака е вече известна и идентифицираната мутация се открива при всички засегнати в семейството, дори и те да са само двама души (напр. родител и дете). Едва 5-10% от онкологичните състояния са наследствени и се дължат на унаследяване на мутация, открита при родител.

Как възниква ракът?
Клетките, изграждащи нашите тъкани постоянно се делят чрез процес, наречен митоза. В резултат на това делене е възможно да възникнат случайни увреждания в ДНК молекулата, но клетката разполага с множество механизми, с които да ги предотврати или поправи. Ако настъпилите ДНК-увреждания бъдат разпознати и не могат да бъдат поправени, то клетката бива унищожена, чрез т. нар. програмирана клетъчна смърт (апоптоза), а остатъците от този процес на унищожаване се изчистват от имунната система на организма. Такава е стратегията за контрол на клетката. И тя обикновено работи.

Ако контролният механизъм обаче бива възпрепятстван – например заради две или повече мутации в определени гени, които отговарят за това, то тогава клетката може да избегне апоптозата и да оцелее, въпреки че трябва да умре. Тя може да се дедиференцира, да започне некотролируемо да се дели и да произвежда себеподобни безсмъртни клетки, от които организма няма нужда. Така ще даде начало на туморен процес, познат ни като онкогенеза. Провокиращи фактори може да бъдат и прекарана вирусна инфекция, като HPV, облъчвания с радиоактивни лъчения, излагане на различни химични агенти, носителство на генна мутация или епигенетични промени, които да доведат до промяна в активността на различни гени и други.

Раковите клетки имат специфични характеристики – те се делят притеснително бързо, много по-бързо от заобикалящите ги нормални клетки. Те изглеждат различно – имат по-окръглена форма от тази на нормалните клетки, тъй като мембраните им са по-течни и имат различни антигени по повърхността си, а ядрата им са големи и уродливи. При деленето раковата клетка произвежда наследници, които унаследяват изменените й характеристики и също са ракови клетки. Те подлежат на „трансплантиране” – известно е, че ако ракови клетки бъдат инжектирани в здрава тъкан те ще пролиферират там. Имат променена повърхност, което им позволява лесно да завземат всяко налично пространство и да изместват нормалната тъкан със своята инвазия. При разрастването и достигането до кръвния ток и лимфата могат да бъдат транспортирани до други, отдалечени части на тялото, където да метастазират. В раковата тъкан бива стимулиран процесът на ангиогенеза, като се изграждат капиляри, които развиват разклонения и чрез тях се доставят кислород и хранителни вещества към тумора.
Канцерогенезата е многостъпален процес, при който една нормална клетка се превръща в ракова. От генетична гледна точка, се счита, че за изява на туморен процес е необходимо акумулиране на най-малко две мутационни събития в жизненоважни гени на една клетка, които да засегнат различни гени, контролиращи клетъчния растеж и делене. Т.е. една мутация обикновено не стига, за да се превърне нормална клетка в ракова. Но една клетка е достатъчна, за да започне канцерогенеза.

Кои гени са отговорни за канцерогенезата?
Най-честите групи от гени, мутации в които се асоциират с развитие на туморен процес са прото-онкогените и тумор-супресорните гени.
Тумор-супресорните гени могат да бъдат възприемани като пазители на клетката. Самото им име показва основната задача, която имат – да потискат туморогенезата, действайки като охранители. Те държат клетката под контрол като забавят клетъчното делене, потискат клетъчната пролиферация, поправят грешки в ДНК чрез репарационните системи на клетката, контролират програмираната клетъчна смърт (апоптозата).
Възникването на мутации в тези гени ги изключват, деактивират действието им и клетката може да излезе от контрол. Счита се, че възникването само на 1 мутация в един тумор-супресорен ген обикновено не е достатъчно условие да се развие рак. Съществува „хипотезата на двойния удар”, според която възникването на соматична мутация в тумор-супресорен ген, в допълнение към унаследена герминативна, е условието, водещо до туморогенеза. Така наличието на една мутация създава предразположението за рак, а появата на втора го отключва. Основният пазител на генома ни е генът със скромното име ТР53.
Прото-онкогените са другите ключови гени за клетката, които участват в контрола на клетъчния цикъл и клетъчното делене. Мутации в тях ги активират и могат да отключат неконтролируемото клетъчно делене и клетъчен свръх растеж заради свръхпродукция на растежни фактори, синтез на рецептори за растежни фактори, които работят и без наличето на стимулиращите ги растежни фактори, отключването на гени които иначе не работят и т.н. Ако възникне мутация в прото-онкогена или се промени нивото на експресията му, той се трансформира в онкоген и настъпва дерегулация и промяна на клетъчния цикъл. Продуктите на онкогените се наричат онкопротеини. В момента са известни около 30 онкогена, като някои Ретровируси притежават онкогени – например такъв е Епщайн-Бар вирус, който причинява лимфом на Бъркит. Онкогените се активират и от различни генетични вариации като транслокации, точкови мутации, делеции, инсерции.

Видове мутации и рак:
Герминативни и соматични мутации
Всяка клетка в тялото – и нормалната, и туморната, има един и същ набор от около 30 хиляди гена, като разликите са в това кои гени са включени и работят и кои са изключени. Всеки рак е генетичен, но не всеки рак е наследствен (т.е. не всеки е унаследен от родител или може да се предаде в поколението).

Мутациите, касаещи онкологичните състояния могат да бъдат унаследени от родителите (т.нар. герминативни мутации) и да бъдат придобити от определени клетки на някакъв етап от живота (т.нар. соматични мутации). Герминативните мутации се носят от всяка клетка на индивидите и се унаследяват като се предават в поколението им. Те са виновниците за наследствените форми на рак. Соматичните мутации са придобити като резултат от грешки по време на клетъчното делене или поради излагане на канцерогени.

Т.е. те възникват на по-късен етап от живота на индивида, като засягат само негови конкретни клетки и не се предават в поколението му. В процеса на стареене на човешкия организъм, клетките все по трудно се справят с поправката на настъпилите ДНК-увреждания и е възможно спонтанно възникнали генетични изменения (мутации) да не бъдат разпознати и унищожени, поради което да повишат риска от развитие на злокачествено заболяване. Именно това са т.нар. соматични мутации, които са спорадични, спонтанно възникващи. Соматичните (придобити) мутации са много по-чести от герминативните (унаследените) и повечето видове рак се дължат именно на възникването на соматични мутации. На ниво ДНК, герминативните и соматичните мутации могат да са най-различни. От много дискретни, засягащи само една или няколко букви от последователността на ДНК молекулата – до големи пренареждания, липса или удвояване на участъци в гените с различна големина. Като цяло, раковите клетки носят повече мутации, отколкото нормалните клетки.

Кое може да предизвика промяната на една клетка от нормална в ракова?
Индивидуалният риск от развитие на раково заболяване зависи от комбинацията от наследствени фактори и фактори на околната среда. Броят на факторите на средата, оказващи влияние, на практика е огромен. Йонизиращата радиация има ясно изразено канцерогенно действие. Изследвано е влиянието на затлъстяването, употребата на алкохол, на орални контрацептиви, липсата на физическа активност, дори употребата на боя за коса и лекарствени препарати на растителна основа и други. Доказани рискови фактори за туморогенеза са тютюнопушенето, инфекциите, радиацията, имуносупресивните медикаменти при органна трансплантация. Механизмът на действие на всички канцерогени е един и същ, а именно увреждане на ДНК молекулата. Очевидно раковите клетки могат да включват различен брой мутирали гени. Важен е броят на мутациите, а не тяхната последователност. Провокиращ фактор може да бъде химически канцероген, радиация или вирус.
Ясно е, че някои рискови фактори могат да бъдат избягвани, други – не.

Например и тютюнопушенето, и наличието на мутация в определен тумор-супресорен ген са рискови фактори за някои видове рак, но само тютютнопушенето може да бъде елиминирано.
Как могат генетичните изследвания да помогнат за диагностиката и лечението на рака?

Персонализираната медицина отдавна навлезе в клиничната практика и е задължителна част от работата на добрите онколози. Вече е известно, че различната ефективност на прилаганата стандратна терапия при пациенти с онкологични състояния и различният им отговор към нея се дължат на генетичните различия както в генома на пациентите, така и в раковия геном. Изследванията в областта на Фармакогеномиката например помагат да се предвиди ефикасността и токсичността на терапията – 1) Лекарството не е токсично, но и не помага, 2) Лекарството е токсично и не помага, 3) Лекарството е токсично, но помага и 4) Лекарството не е токсично и помага.

От друга страна, изследването на туморния геном може да помогне за прецизиране на таргетната терапия, а изследването на генома на пациента може да определи лекарствения му метаболизъм (бърз-бавен метаболизъм). Могат да се търсят герминативни мутации (които се унаследяват от родителите и се предават в поколението) в гени, асоциирани с повишен риск за развитие на онкологично състояние, а това има отношение към профилактиката на тези състояния при близките на пациента.

Високотехнологичните генетични изследвания от ново поколение в онкологията -Изследване на раковия геном

Всеки тумор е различен и има уникален геномен профил, като този профил може да се променя с развитието на заболяването. Някои от мутациите в раковия геном са следствие от туморния процес, а не причина за възникването му, като с нарастването на тумора нарастват и генетичните изменения в клетките му. Дори в един и същ тумор могат да бъдат открити много и различни мутации. Ето защо, информацията за генетичния профил на тумора е важна, за да се прецени най-правилният подход за терапия и проследяване при всеки пациент, особено в случаите на прилагане на таргетна терапия, насочена към конкретен тип прицелен рак. Някои мутации се откриват често при определени видове рак и идентифицирането им позволява диагнозата да бъде потвърдена. Генетични изследвания се използват и при проследяване на отговора при терапия – например при миелопролиферативните онкологични състояния се открива мутацията JAK2:V617F. Съществуват много чувствителни генетични тестове, които могат да определят колко копия от тази мутация са налични в изследваната кръвна проба. Процентът на мутантните копия се проследява в течение на времето и така може да се мониторира отговора на организма към извършваната терапия.

При други видове рак генетичните изследвания могат да бъдат използвани като предиктор за по-тежка или по-лека прогноза при конкретен пациент, а това да напътства и интензивността на терапевтичните процедури. Например при пациенти с остра миелоидна левкемия (AML) наличето на мутация в гена FLT3 в изменените клетки е индикатор за по-лоша прогноза, в сравнение с пациентите, при които левкемията е без мутация в този ген. От друга страна, пациенти със соматична мутация в гена NPM1 са с по-добра прогноза от пациенти, които не носят такава мутация в раковите клетки.

Генетичните изследвания се прилагат много интензивно за целите на т.нар. таргетна терапия с лекарства от ново поколение.

Медикаментите за лечение на конкретни онкологични състояния могат да бъдат разработени насочено към конкретни генетични изменения в раковата клетка и да са таргетирани към синтезирания променен белтък. Такава е стратегията например при т.нар. HER2+ пациентки с рак на гърдата, при които има увеличен брой копия на гена HER2, вследствие на което се произвеждат прекалено много копия от кодирания белтък. При тези пациентки стандартната химиотерапия не е ефективна и се прилага терапия с други медикаменти, дизайнирани да атакуват специфично HER2 позитивния рак. Таргетна терапия, разработена към конкретни мутации в раковата клетка се прилага все по-широко при редица форми на рак, в т.ч. остра лимфоцитна левкемия, гастроинтестинални стромални тумори (GARS), недребноклетъчен белодробен карцином, някои видове Неходжкинов лимфом, меланома. От друга страна някои лекарства не действат, ако прицелните ракови клетки носят определени мутация, какъвто е случаят при пациенти с колоректален карцином и мутации в RAS гените. Наличието на мутации в RAS гените на туморните клетки на рак на дебелото черво предполага резистентност при терапия с конкретни медикаменти и затова мутационният статус на изменените клетки трябва да се провери с генетични изследвания преди започването на терапията. При случаите с недребноклетъчен белодробен карцином пък е обратното – терапията е ефективна именно при наличето на соматична мутация в гена EGFR.

Изследване на генома на пациента

При около 5-10% от случаите с рак се откриват мутации, които са унаследени от родител и са в гени, асоциирани с канцерогенезата. Идентифицирането на такива мутации би показало дали членове на фамилията, при които няма данни за онкологично състояние към момента носят тази мутация и са с повишен риск от развитие на рак. Това би позволило провеждането на редовни скринингови дейности, насочени към ранното откриване на евентуални туморни процеси с оглед ефективна профилактика.

Извършването на генетични изследвания за търсенето на мутации в асоциираните с рака гени е важно за цялото семейство, не само за конкретния индивид, но генетичното тестване и получаването на информация за резултата от него винаги е въпрос на личен избор.
Препоръки за извършване на такива генетични изследвания се дават на хора с позитивна фамилна история за онкологично състояние. Важно е получените резултати от извършения тест да бъдат адекватно интерпретирани и ясно да показват наличието или отсъствието на мутации в конкретен ген, като тази информация да позволи извършването на ефективна профилактика. Ето защо е важен правилният подбор на гени за изследване.

Откриването на мутация, предразполагаща към развитието на рак не винаги означава, че задължително ще се развие. Обикновено вероятността това да се случи се дава в цифри. Така например откриването на патогенна мутация в BRCA1 гена определя риск за развитие на рак на гърдата между 50 и 85% и риск за рак на яйчника – между 40 и 60%. Мутация в гена-близнак BRCA2 от друга страна дава вроятности съответно между 50 и 80% за рак на гърдата и 10-27% за овариален карцином.

Кога може да предполагаме фамилен рак?

• Когато в семейството вече има няколко случаи с един тип рак
• При поява на рак с ранно начало – в по-ранна възраст от обичайната, напр. развитие на рак на дебелото черво на 20 г
• При повече от един вид рак при един и същи човек – напр. рак на гърдата и рак на яйчниците
• При развитие на тумор билатерално при чифтните органи – напр. рак и на двете гърди
• При развитие на рак в нетипичния пол – напр. рак на гърдата при мъже
• При рак в няколко поколения в семейството

Как се избира кои гени да бъдат изследвани при конкретните семейства?
За някои гени е установена асоциация между наличието на патогенна мутация в тях и развитието на конкретни онкологични състояния. С развитието на генетичните изследвания от ново поколение стана възможно включването за едновременно изследване в един панел на група от няколко гена, асоциирани с конкретен вид рак. Включването на тези гени става след внимателния им подбор на база наличните данни за връзка между наличето на мутации и повишен риск за развитие на рак.

Най-известният ген от Тумор-супресорните гени е TP53, чиято главна роля е да запазва стабилността на генома, да инициира апоптоза и да потиска туморния растеж. Мутации в гена водят до инактивиране на функциите на p53 белтъка. Герминативни мутации в този ген водят до повишен риск от развитие на малигненото заболяване Li-Fraumeni syndrome (25x повишен риск от развитие на злокачествено заболяване преди 50 годишна възраст).
Мутации в тумор-супресорните гени BRCA1 и BRCA2 се асоциират най-често с рак на гърдата и на яйчниците, но се съобщава и за връзка с развитието на рак на панкреаса и простатата. Идентифицирани са повече от 350 мутации в BRCA1 гена и повече от 200 в BRCA2 гена. При около 40-50% от семействата с болни от рак на гърдата има наличие на мутации в BRCA1 гена и доживотният риск от развитие на рак е 60-85%. Мутации в BRCA2 гена се откриват в 30-40% от семействата и при тях доживотният риск също е 60-85%.

Мутации в APC гена са отговорни за изява на рак на дебелото черво, т.нар. фамилна аденоматозна полипоза. При това състояние в епитела на дебелото черво се образуват множество полипи, като в 90% от случайте може да се развие злокачествено заболяване. Колоректалният рак се счита за пример за туморно заболяване, за изява на което се изисква наличие на множество мутации. Аденомите (доброкачествени образувания) на дебелото черво са предшествениците и често има мутации в RAS гените. При прехода от аденом към туморно заболяване възникват мутации и в други гени – основно гени за регулиране на растежа на тъканите като TP53, DCC, SMAD2 и SMAD4.

Предланият от нас панел „Скрининг за Наследствен карцином“ включва изследване на 49 гена, асоциирани със 17 Наследствени форми на рак (в т.ч. Рак на гърдата, Рак на яйчниците, Рак на дебело черво, Рак на простата, Рак на панкреаса, Рак на стомаха, Неврофиброматоза, Ретинобластома, Фамилна параганглиома, Рак на тироидна / паратироидна жлеза, Хондросаркома, Феохромоцитоза, Рак на ендометриума, Ендрокринна неоплазия). В панела, разработен конкретно за Наследствен рак на гърдата и на яйчника се изследват 21 гена, асоциирани с него, а панелът за колоректален карцином включва 7 гена, асоциирани с рак на дебелото черво.
Извършването на генетичните изследвания е многостъпален процес, който включва срещи с клинични специалисти и експерти по генетика на няколко пъти:
• Идентифициране на хората в риск
• Консултиране преди пристъпването към генетично изследване
• Подписване на информирано съгласие за генетично изследване
• Избор на подходящ тест за търсене на мутации в определени прицелни гени
• Извършване на анализа
• Интерпретация на резултатите
• Консултиране на получените резултати от генетичното изследване

Генетичните тестове за наследствени и соматични ракови заболявания са в основата на правилната диагноза и лечение при засегнатите пациенти и ранната превенция на техните роднини, носители на генетични мутации, асоциирани с риск от развитие на онкологично заболяване. С помощта на генетичните тестове за откриване и превенция на ракови заболявания, лекарите могат да бъдат насочени при избора на правилните терапевтични възможности.